生物制品企业负压洁净厂房的建设过程中注意的问题

生物制品企业负压洁净厂房的建设

摘　要：首先阐述负压洁净室的原理、概念和特点，其次从生物制品企业负压洁净厂房建设过程中设计、施工和调试管理 3 个方面，提出应重点关注的内容和问题，希望对中央空调技术的研究人员提供帮助，促进负压洁净厂房建设质量的持续提升。

随着时代的发展，国家对生物制品企业生产安全的监管要求越来越高。在这种情况下，负压洁净室已被广泛使用。该系统不仅能提供良好的洁净环境，还能防止病毒渗漏到 大气。因此，下面将重点阐述负压洁净厂房建设过程中应注意的问题。

负压洁净室简介及特点

 a)      负压洁净室的重要性

生物制品系指以微生物、寄生虫、动物毒素、生物组织为起始材料，采用生物学工艺或分离纯化技术制备，以生物学技术和分析技术控制中间产物和成品质量制成的生物活性制剂，包括细菌性疫苗、病毒性疫苗、抗毒素、抗血清、血液制品、细胞因子、生长因子、酶和按药品管理的体内体外诊断制品等 [1]。

由于生物制品的起始材料和产品都可能对人畜造成很大危害，所以生物制品与生物安全有着特殊关系 [1]。在疫苗生产过程中，既要保护产品，又要防止生产过 程中病毒渗漏而对外环境的人畜造成危害。

 b)     GMP 规范对洁净室的要求

GMP 规范是为了较大限度地降低药品生产过程中污 染、交叉污染、混淆、差错等风险，从而持续稳定地确保 药品的质量 [1]。空气净化技术是实施 GMP 管理的一个必要 条件。空气净化技术的主体洁净室是空气的洁净度达到一定要求的可供人活动的空间，功能是控制颗粒污染。无菌 药品生产所需的洁净区可分为 A、B、C、D 共 4 个级别， 各级别空气悬浮粒子的标准规定如表 1 所示。

c)      洁净室压差产生原理

当净化空调系统中空调机组送风到洁净室，而洁净室与相邻空间之间有门窗或任何形式的孔口存在时，在门窗 关闭后，洁净室和相邻空间因为一定风量通过这些门窗的 孔隙时存在一定的阻力而产生了压差。压差和洁净室的漏 风量有很大关系，其中漏风量的大小取决于洁净室维护结构的密封程度。当送风量与排风量和漏风量达到平衡时， 洁净室便与相邻空间之间建立了压差。、

d)     正压负压概念

洁净室的正压和负压是相对于大气压而言的绝 对压差。简单来说，正压是洁净室压力高于大气压，气流方向从房间向外 界流动。负压则相反，压力低于大气压，气流方向则是从外界 向房间流动。大多数情况下，正压洁净室是采用较多的洁净室。负压洁净室是针对既要保证房间洁净度又不能对周围环境造 成污染的有毒区设计的。实际情况中，是采用正压还是采用 负压相对复杂，需根据生产工艺流程进行厂房的布置。

e)      负压洁净室特点

虽然负压洁净室的压力低于大气压，气流流向从外向内流动，保证了操作间的微生物不会泄漏到大气中，但同 时负压洁净室也要阻隔外界气体进入洁净室。房间洁净度 必须符合空气悬浮粒子的标准规定，才能降低产品被外界 空气污染的风险。整个区域的压力必须形成一个合理的压差梯度。微生物操作房间毒性大，负压绝 对值可以较高， 缓冲房间的压力次之，就可以保证有操作的房间内微生物 不会扩散到洁净走道，更不会扩散到外界大气。

 负压洁净室设计问题

a)      平面布局

疫苗安全生产过程与生产工艺和厂房的平面布局密切相关。合理的平面布置和严格的区域划分既能防止交叉污 染，又能方便生产操作。所以，有毒区域和无毒区域相互 联系又各自独立，决不允许交叉污染。整个洁净生产厂房 的设计应严格按照疫苗生产工艺流程走向，尽量减少生产过程的迂回、往返和交叉。合理的平面布局和人、物流走 向在能有效控制交叉污染的风险前提下，也能使空调系统 设计更科学，污染控制功能更简化，并能降低造价和运行 费用，且相应管理制度更容易被执行。

 b)     全新风系统设计

如图 1 所示，由于生产工艺要求，负压洁净室净化空 调系统采用全新风系统。全部空气量均采用外界空气，经 过相应过滤器净化和温湿度处理后送入洁净室。洁净室排风口把室内空气送入排风管道，由排风机进行相应处理后 排到室外。过滤器可根据当地大气压污染情况进行设置。过滤器一般采用 4 级过滤（G4 粗效过滤器、F5 中效过滤器、F8 中效过滤器、H14 高效过滤器）。全新风系统空调机组 在设计时须考虑消毒问题，应专门设置消毒回风管，消毒时可形成回路对整个系统进行完全消毒。

 c)      高效变频排风机

排风机组是形成负压的关键因素，在选择上不仅要考虑其排风量和风机全压，还要考虑其隔离除菌的能力。目前，有两种形式的保护措施。一是在排风管上安装“袋进袋出” 过滤风管段，二是采用内置了 F8 中效过滤器和 H14 高效过 滤器组的排风机组。按规范要求，还必须能对高效过滤器进行检漏检测。考虑到节能、风量和洁净室压差的恒定问题， 排风机组内采用变频控制的电机。如有条件，排风机 组还可设计成两套排风机组“一用一备”，供电采用双回 路供电并增加不间断电源进行保护，且空调自控系统要对排风机组的开启、关停、切换等设置合理的控制程序。

d)     正压洁净室保护

由于负压洁净室的“黑洞”效应，微小粒子会向绝 对 负压较高的区域吸附。微生物操作房间通常是绝 对负压较高的房间，成为污染空气较容易扩散的房间。所以，必须 增加正压源进行保护。如图 2 所示，正压源是在负压洁净 区域的人流进出区域和物流进入区域洁净房间设计成绝 对正压。单独采用一套全新风空调机组经过空气处理后送入 洁净风，压力控制在 10Pa 以上，形成一个正压隔离区。这样设计后正压源在负压区域和外界形成了一个正压气闸， 使洁净空气气流方向可以通过门缝向负压洁净区和外界流 动，起到阻隔外界的污染空气进入和负压区洁净区扩散到 外界的保护隔离作用。

e)      压差梯度设计

负压洁净室的压差梯度的建立与工艺有很大关系。由于负压“黑洞”效应，不能采用“一路负到底”的生物安全 控制理论，而应从工艺实际出发进行压差梯度建立，尽量合 理设计优化平面布局。操作间可以不是较负房间，而退出时 的淋浴间才是受控较负房间。为了压差梯度保持，在空调系统设计上建议采用“定送变排”。房间送风管安装定风量控 制装置，可以主动调节和稳定空气流量。通过安装在房间排风管上变风量阀自动调节，即可实现洁净室的负压控制。

f)       增强技术夹层洁净度

定期清扫相邻技术夹层，是负压洁净区不被外界空气污染的主要方法之一。如果有条件，可以设计技术夹层风机组对技术夹层的空气进行自净，提高技术夹层的洁净度 的同时又不改变压力，也是负压洁净区防污染的洁净保护 的较好方法。

 负压洁净室施工问题

 a)      围护结构

负压洁净室的渗漏绝大部分来自围护结构的渗漏。在洁净厂房建设过程中，围护结构完全密封是很困难的。施 工时，部分孔洞在安装过程中封堵不完全而产生的细小隙 缝会导致空气渗漏。负压洁净室“黑洞”效应又使较负的 房间受到的干扰较大，导致房间洁净度较差。所以，负压洁净室的壁板和门窗选择以及安装尤为重要。

 b)     风口安装

任何细小的缝隙都会使负压洁净室的悬浮粒子数增大，影响房间的洁净度。高效过滤器静压箱和排风口安装时一 般开口较大，所以边框和支撑结构之间的密封处理工作尤 其重要。在洁净室内和夹层的边框连接部位必须重点检查， 确保每处都做好密封处理工作。

c)      大型设备

洁净室之间连通的大型设备的施工也比较困难，如传递窗和灭菌器等。一般这些设备在设计时都是考虑在正压 房间内使用，密封性不会做得太好，所以要全面检查设备 的密封性。其中，设备外框、门边密封条、把手、设备仪 表等位置，是产生泄漏的重点部位。此外，设备嵌入墙体的结合部位也要重点关注，做好密封工作。

 d)     电气开关

洁净室中的灯具、开关、插座也是容易渗漏的地方。所以，灯具建议采用吸顶式灯具进行安装。开关、插座接 线盒需采用专用的密闭性能好的接线盒。安装面板前，接 线盒和管线口须先进行密封处理，进线位置也要打胶密封， 确保无误后才可以安装面板。

 e)      管道和消防设施

洁净室水、气、汽等各种洁净管道也是比较容易渗漏的地方。穿墙管道口位置处装饰环和管道间、装饰环和壁 板间要做好密封处理。消防系统中设备的安装也比较重要， 消防烟雾报警器、消防手动报警按钮和消防报警指示灯在 安装底座时须先做好密封处理。安装面板时，有条件就再次做密封处理。消防箱尽量采用密封性好的不锈钢箱体， 消防水管道安装好后要先进行孔洞间隙密封处理，再把消 防箱门边进行密封。

 负压洁净室调试问题

 a)      洁净室换气次数

虽然 2010 版 GMP 规范未对换气次数做规定，但一般 C 级洁净室换气次数应大于 20 次，如洁净室发热设备需更 高的换气次数。因此，调试前应仔细核对图纸，认真计算每间的换气次数，以便调试出来的房间能满足要求。

 b)     压差梯度保持

正压保护房间空气流入过大、排风管道过长、排风机功率和风机全压等送排风不平衡，都会影响负压达到设计 值。所以，在调试过程中应就出现的问题进行不断的改进 调试。在运行过程中，由于空调机组过滤器阻塞，送风量和排风量变化后使压差不能保持时，如增大风机频率都不能符合要求，应及时更换过滤器。

 c)      洁净度保持

高效过滤器的检漏测试是调试过程中的重要环节，既保证了洁净室的洁净度，又减少了微生物泄漏的风险。在 洁净度测试中也要关注悬浮粒子数据。当 5.0μm 的粒子过多时，一般是洁净室卫生不达标；而 0.5μm 房间的粒子不 达标时，则可能是洁净室存在渗漏点，需全面检查并进行封堵处理。

 结语

以上是疫苗企业负压洁净厂房建设过程中，在设计、施工和调试过程中容易遇到的问题，希望能对类似工程项 目建设有所帮助。随着新版 GMP 规范的实施以及科技的进 步，将不断提高负压洁净厂房的设计和施工质量，也能解决负压洁净厂房的洁净度控制难题。